WSR082-Blutgerinnung: Fibrin, Fibrinogen und die katalytische Triade

Wirkstoffradio (MP3 Feed)

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Das Wirkstoffradio ist ein Wissenschaftskommunikationsprojekt aus dem Leibniz-Forschungsinstitut f\u00fcr Molekulare Pharmakologie (FMP) und wird gef\u00f6rdert durch das Leibniz Forschungsnetzwerk Wirkstoffe und Biotechnologie.","poster":"https:\/\/www.wirkstoffradio.de\/podlove\/image\/68747470733a2f2f7777772e7769726b73746f6666726164696f2e64652f77702d636f6e74656e742f75706c6f6164732f323031382f30392f5769726b73746f6666726164696f5f4c6f676f5f6c616e672d3330303078333030305f63726f707065645f626c756542472e706e67\/500\/0\/0\/wirkstoffradio","link":"https:\/\/www.wirkstoffradio.de"},"title":"WSR082 Blutgerinnung: Fibrin, Fibrinogen und die katalytische Triade","subtitle":"In der Episode erl\u00e4utern Hans-Dieter H\u00f6ltje und Bernd Rupp die Mechanismen der Blutgerinnung, von der prim\u00e4ren und sekund\u00e4ren H\u00e4mostase bis hin zur Rolle von Serinproteasen und Vitamin K in der 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In dieser Episode besprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp die unterschiedlichen Mechanismen der Blutgerinnung.

Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Nach einem kurzen Überblick über die zellulären Bestandteile des Blutes und die Zusammensetzung des Blutplasmas gibt Hans-Dieter einen historischen Rückblick, bevor er die zentralen Mechanismen der Hämostase einführt. Dabei erläutert er zunächst die primäre Hämostase, bei der es durch die Aktivierung von Thrombozyten zu einer schnellen Wundabdeckung kommt.

Die komplexere sekundäre Hämostase basiert auf der Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren im Blut. Diese führen über unterschiedliche Wege zur Bildung von unlöslichem Fibrin, dem Endpunkt der Gerinnungskaskade. Hierbei unterscheiden sich der intrinsische und der extrinsische Mechanismus, die jeweils durch verschiedene Trigger aktiviert werden können.

Da die meisten Gerinnungsfaktoren Serinproteasen sind, wird in der Episode auch deren Synthese, die Rolle von Vitamin K bei diesem Prozess sowie der Aufbau des aktiven Zentrums einer Protease dieses Typs ausführlich besprochen. Dabei ist die Aktivierung der Aminosäure Serin in der sogenannten katalytischen Triade ein zentrales funktionelles Element des aktiven Zentrums einer Serinprotease.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Blut

• • Blut – Wikipedia Artikel
  • Mephisto – Wikipedia Artikel
  • Hämatokrit – Wikipedia Artikel
  • Leukozyt – Wikipedia Artikel
  • Erythrozyt – Wikipedia Artikel
  • Thrombozyt – Wikipedia Artikel
  • Blutplasma – Wikipedia Artikel
  • Suspension – Wikipedia Artikel
  • Viskosität – Wikipedia Artikel
  • Hämoglobin – Wikipedia Artikel
  • WSR043 Die Reise von Wirkstoffen: Aufnahme, Verteilung und Metabolisierung -link zur Episode

Rasterelektronenmikroskop (REM)-Aufnahme, eingefärbt: Erythrozyt, Thrombozyt, Leukozyt (von links nach rechts); Quelle: Electron Microscopy Facility at The National Cancer Institute at Frederick (NCI-Frederick), Public domain, via Wikimedia Commons

Blutgerinnung Historie

• • Hämostase / Blutgerinnnung – Wikipedia Artikel
  • William Hewson (surgeon) – Wikipedia Artikel (english)
  • Lymphe – Wikipedia Artikel
  • Fibrin – Wikipedia Artikel
  • Rudolf Virchow – Wikipedia Artikel
  • Fibrinogen – Wikipedia Artikel
  • Thrombin – Wikipedia Artikel
  • Prothrombin – DocCheck Flexikon

Was ist die primäre Hämostase?

• • primäre oder Zelluläre Hämostase – Wikipedia Artikel
  • Thromboxan-Rezeptor – Wikipedia Artikel
  • Adenosindiphosphat – Wikipedia Artikel
  • Integrin – Wikipedia Artikel
  • Glykoproteine – Wikipedia Artikel
  • Kollagen – Wiktionary
  • Von Willebrand Faktor – Wikipedia Artikel
  • Adhäsion – Wikipedia Artikel
  • Thromboxan A2 – Wikipedia Artikel

Links discoide, inaktive Thrombozyten (Platelets), rechts aktivierte Thrombozyten mit Pseudopodien; Quelle: BruceBlaus. „Medical gallery of Blausen Medical 2014“. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436., CC BY 3.0 , via Wikimedia Commons.

Was ist Fibrinogen?

• • Fibrinogen – Wikipedia Artikel
  • Trimer – Wikipedia Artikel
  • Hexamer – Wikipedia Artikel
  • Fibrinopeptide – Wikipedia Artikel
  • Oligopeptide – Wikipedia Artikel

Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Was passiert in der sekundären Hämostase?

• • Serinproteasen – Wikipedia Artikel
  • Fibrin – Wikipedia Artikel

Oben: Ladungsverteilung bei Fibrinogen.
Unten: Ladungsverteilung auf der Oberfläche eines Fibrinmoleküls nach Abspaltung der negativ geladenen Fibrinopeptide durch Thrombin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Aktivierungswege der Blutgerinnung

• • intrinsische Hämostase – Wikipedia Artikel (Kapitel: Aktivierungsphase)
  • extrinsische Hämostase – Wikipedia Artikel (Kapitel: Aktivierungsphase)
  • Plasmatische oder sekundäre Hämostase – Wikipedia Artikel
  • Prodrug – Wikipedia Artikel

Schematische Darstellung des extrinsischen und intrinsischen Gerinnungssystems; Quelle: FurfurFile:Classical_blood_coagulation_pathway.png: Graham Beards, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons

Extrinsischer Mechanismus

• • Gewebefaktor oder Tissue factor (TF) – Wikipedia Artikel
  • Proconvertin (Faktor VII) – Wikipedia Artikel
  • Stuart-Prower-Faktor (Faktor X) – Wikipedia Artikel

Intrinsischer Mechanismus

• • Phospholipide – Wikipedia Artikel
  • Plättchenfaktor 3 – DocCheck Flexikon
  • Hageman-Faktor (Faktor XII) – Wikipedia Artikel
  • Rosenthal-Faktor oder Plasma Thromboplastin Antecedent (Faktor XI) – Wikipedia Artikel
  • Christmas-Faktor (Faktor IX) – Wikipedia Artikel

Vitamin K bei der Synthese von Serinproteasen

• • Leber – Wikipedia Artikel
  • Vitamin K – Wikipedia Artikel
  • Glutaminsäure – Wikipedia Artikel
  • Gamma-Carboxyglutaminsaeure – Lexikon der Biologie
  • Calcium – Wikipedia Artikel
  • Komplexchemie – Wikipedia Artikel

Struktur von gamma-Carboxyglutaminsäure; Quelle: Innerstream, Public domain, via Wikimedia Commons.

Struktur des Vitamin K

• • Menadion – Wikipedia Artikel
  • 1,4-Naphthochinon – Wikipedia Artikel

Struktur von Vitamin K (Menadion); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Vitamin K Epoxid

• • Menadione-epoxide – PubChem
  • Chinoide Struktur – Wikipedia Artikel
  • Epoxide – Wikipedia Artikel
  • Vitamin K epoxide reductase – Wikipedia Artikel (englisch)

Struktur von Menadion-Epoxid; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Beschreibung von Proteasen

• • Protease – Wikipedia Artikel
  • Peptidasen – Wikipedia Artikel
  • Peptidbindung – Wikipedia Artikel
  • Amide – Wikipedia Artikel
  • Metalloproteasen – Wikipedia Artikel
  • Serin – Wikipedia Artikel

Katalytische Triade

• • Histidin – Wikipedia Artikel
  • Asparaginsäure – Wikipedia Artikel
  • Alkoholate – Wikipedia Artikel

Katalytische Triade: Oben die alkoholische Form des Serins, unten die aktivierte Alkoholat-Form des Serins; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Exkurs Periodensystem

• • WSR036 Das Periodensystem der Elemente – Interview mit Prof. Dr. Hans-Dieter Höltje – link zur Episode
  • Periodensystem – Wikipedia Artikel
  • Elektronegativität – Wikipedia Artikel

Reaktivierung der katalytischen Triade

• • Hydrolyse – Wikipedia Artikel
  • Katalytische Triade – Wikipedia Artikel

Stabilisierung des Fibrinpfropfs

• • Fibrinstabilisierender Faktor (FSF oder Fakor XIII) – Wikipedia Artikel
  • Transglutaminasen – Wikipedia Artikel

Bildung des unlöslichen Fibrins unter Abspaltung von NH₃ durch den fibrinstabilisierenden Faktor (FSF) als Enzym; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Exkurs Glutamin

• • Glutamin – Wikipedia Artikel
  • Carbonsäureamide oder Caboxamide – Wikipedia Artikel

Struktur von Glutamin; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons.

Verknüpfung der Seitenketten

• • Lysin – Wikipedia Artikel

Struktur von Lysin; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons.

Stopp der Blutgerinnung

• • Protein C – Wikipedia Artikel
  • Antithrombin – Wikipedia Artikel

Heparin

• • Heparin – Wikipedia Artikel

Struktur von Heparin

• • Polysaccharide – Wikipedia Artikel
  • Glucuronsäure – Wikipedia Artikel
  • Glucuronidierung – Wikipedia Artikel
  • Iduronsäure – Wikipedia Artikel
  • Epimer – Wikipedia Artikel

Struktur von Heparin: Zwischen den abwechselnd vorkommenden Uronsäuren, Glucuronsäure und Iduronsäure, bilden Glucosamine, wie Glucosamin und Galaktosamin, die für die Wirkung verantwortlichen Strukturelemente. Die Aminfunktionen des Glucosamins sind blau, die Sulfatgruppen der Sulfatierung gelb, und die Säuregruppen der Uronsäuren sind rot hervorgehoben; Quelle Hans-Dieter Höltje.

Glucosamine im Heparin

• • Glucosamin – Wikipedia Artikel

Galaktosamin

• • Galactosamin – Wikipedia Artikel
  • Epimer – Wikipedia Artikel

Zusammenfassung Heparin

• • Heparinoide – Wikipedia Artikel

Abschluss des Wundverschlusses und Heilungsprozess

• • Plasminogen – DocCheck Flexikon
  • Plasmin – Wikipedia Artikel
  • Gewebespezifischer Plasminogenaktivator (t-PA) – Wikipedia Artikel
  • Schlaganfall – Wikipedia Artikel
  • Herzinfarkt – Wikipedia Artikel
  • Niereninfarkt – Wikipedia Artikel
  • Embolie – Wikipedia Artikel

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• Bernd Rupp
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  • Mitglied der Gruppe Structural Chemistry and Computational Biophysics
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• Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje
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Capitole

1. Begrüßung (00:00:00)

2. ITunes Rezensionen (00:00:56)

3. Blut (00:04:00)

4. Blutgerinnung Historie (00:09:13)

5. Was ist die primäre Hämostase? (00:12:21)

6. Was ist Fibrinogen? (00:19:24)

7. Was passiert in der sekundären Hämostase? (00:21:53)

8. Aktivierungswege der Blutgerinnung (00:24:25)

9. Extrinsischer Mechanismus (00:28:40)

10. Intrinsischer Mechanismus (00:31:25)

11. Vitamin K bei der Synthese von Serinproteasen (00:33:00)

12. Struktur des Vitamin K (00:38:49)

13. Vitamin K Epoxid (00:40:22)

14. Beschreibung von Proteasen (00:42:28)

15. Katalytische Triade (00:43:44)

16. Exkurs Periodensystem (00:47:33)

17. Reaktivierung der katalytischen Triade (00:48:25)

18. Stabilisierung des Fibrinpfropfs (00:50:35)

19. Exkurs Glutamin (00:53:25)

20. Verknüpfung der Seitenketten (00:53:44)

21. Stopp der Blutgerinnung (00:55:25)

22. Heparin (00:56:57)

23. Struktur von Heparin (00:58:23)

24. Glucosamine im Heparin (00:59:58)

25. Galaktosamin (01:00:22)

26. Zusammenfassung Heparin (01:01:04)

27. Abschluss des Wundverschlusss und Heilungsprozess (01:02:36)

28. Verabschiedung und Bitte um Feedback (01:09:24)